Prešovské biskupstvo bolo oficiálne zriadené 22. septembra 1818 bulou pápeža Pia VII. Relata semper vyčlenením z Mukačevskej eparchie. Nová eparchia zahrňovala 193 farností a 150 000 veriacich. Za sídlo biskupstva bolo stanovené mesto Prešov, podľa ktorého nesie názov. Biskupskou rezidenciou sa stal minoritský kláštor, vtedajší chrám patriaci ku kláštoru bol povýšený na katedrálu.
Bula Relata semper obsahuje konkrétne smernice:
Rozpad Rakúsko-Uhorska a vytvorenie nástupníckych štátov priniesli opodstatnenú potrebu ďalšieho cirkevno-právneho vývoja. Na základe poznania situácie Apoštolská Stolica považovala za zákonitý následný krok vývoja Gréckokatolíckej cirkvi v Československu a jej vyzdvihnutie na novú úroveň, t. j. ustanovenie metropolitného zriadenia. Toto pripomína aj Apoštolský list pápeža Pia XI. zo 6. septembra 1937, ktorým vyňal gréckokatolíkov v Československu z právomoci Ostrihomského arcibiskupstva a podriadil ich Apoštolskej Stolici. Prekážkou pápežského projektu sa stali udalosti druhej svetovej vojny a totalitného ateistického režimu, ktorý v našej vlasti vládol viac než štyridsať rokov. Po vzniku samostatného Československa boli pod jurisdikciu Prešovského biskupstva zahrnutí aj gréckokatolíci v Čechách, na Morave a v Sliezsku. 28. apríla 1950 bola Gréckokatolícka cirkev na Slovensku na tzv. Prešovskom sobore oficiálne zrušená. Od tejto chvíle bola postavená mimo zákona a musela sa stiahnuť do ilegality. V roku 1968 bola činnosť Gréckokatolíckej cirkvi na Slovensku, a tým aj Prešovského biskupstva, obnovená. V období normalizácie, ktoré nastúpilo v sedemdesiatych rokoch, však nemohlo plnohodnotne fungovať. Až po roku 1989 cirkev ožila a bola plne uznaná. 13. marca 1996 bol na území Českej republiky ustanovený nový apoštolský exarchát pre gréckokatolíkov so sídlom v Prahe. 27. februára 1997 bol ustanovený apoštolský exarchát so sídlom v Košiciach. Oba exarcháty sa vyčlenili z pôvodného územia Prešovského biskupstva. 30. januára 2008 bola zriadená Bratislavská eparchia, Košický apoštolský exarchát bol povýšený na Košickú eparchiu, a zároveň bolo Prešovské biskupstvo povýšené na Prešovské arcibiskupstvo a Gréckokatolícka cirkev na Slovensku povýšená na metropolitnú so sídlom v Prešove.